「How do you do?」(初めまして)は、古風で堅い初対面の英語挨拶です。
「How do you do?」は非常にフォーマルで、「Fine.」「Good, thanks.」のようなカジュアルな返事ができない初対面の挨拶です。返事をする際は通常「How do you do?」と返します。
国や地域にもよりますが、一般的に「How do you do?」が挨拶として使われる機会は減っています。相手に言われた場合を除いては「How do you do?」は使わず、以下のように初対面の挨拶をすると無難です。
Pleased to meet you.
Nice to meet you.
Good to meet you.
「How do you do?」は上流階級の挨拶表現としてジョークで使われることがあります。フォーマルな場面であっても、英会話に登場することはまれなため、「How do you do?」はなるべく使わず、返事の仕方を覚えておくに留めると無難です。